En el año 2021, un virus parasitario conocido como "Gastrea" infecta a los humanos y los convierte en monstruos. Lo que queda de la humanidad ahora vive dentro de las paredes del Monolito, paredes que están hechas de Varanium, el único material que puede dañar a Gastrea. Para contrarrestar la amenaza que supone la Gastrea, a los "Niños Malditos", niños hembra cuyos cuerpos contienen trazas del virus que les otorgan habilidades sobrehumanas, llamados oficialmente Iniciadores por la Seguridad Civil de Tendo, se les da socios llamados Promotores, personas que trabajan para guiar y proteger a los jóvenes Iniciadores. Estos equipos de dos personas son enviados en misiones para luchar contra los monstruos creados por el virus Gastrea y mantenerlos a raya. Black Bullet gira en torno al equipo de Enju Aihara, un Iniciador, y Satomi Rentaro, un Promotor, mientras van en misiones para luchar contra la creciente amenaza de Gastrea en su ciudad natal de Tokio.