Después de que Makoto Naegi y sus compañeros sobrevivientes escaparon de la Academia Hope's Peak al mundo exterior, pronto se unieron a la Fundación Future, una organización dedicada a combatir la desesperación. Justo cuando todo parece estar mejorando, Naegi es arrestado y juzgado por traición debido a la defensa de un grupo malicioso de Remanentes de Desesperación. De pie ante todos los ejecutivos de la Fundación Futuro, se encuentra, junto con Kyouko Kirigiri y Aoi Asahina, ante un destino desconocido.

El asunto en cuestión sólo se intensifica cuando la seguridad supuestamente impenetrable de la organización es pirateada por un
cara familiar: Monokuma. Para gran horror de Naegi, el oso mecánico anuncia inmediatamente el comienzo de un nuevo juego de asesinatos, ya que momentos después, la primera víctima aparece como una señal para que la desesperación reanude su brutal conquista.

En la conclusión de la apasionante historia de esperanza y desesperación de Danganronpa, Naegi, el estudiante afortunado a nivel de la escuela secundaria, debe una vez más desentrañar el misterio a medida que sus colegas y amigos comienzan a caer a su alrededor. Sin embargo, no hay más pruebas de clase; entre los 16 participantes desesperados, sólo hay un asesino, y su muerte significa el fin de este juego infernal.