Hope's Peak Academy es una escuela secundaria de élite que acepta sólo a los estudiantes más talentosos. Las personas que se inscriben con éxito reciben sus propios títulos únicos, que reflejan adecuadamente sus habilidades y rasgos. De los quince candidatos admitidos en la peculiar escuela ese año, Makoto Naegi es un individuo completamente ordinario que ha sido aceptado por pura casualidad, con el título de "Super High School-Level Luck".

Naegi y sus compañeros de clase están extasiados al principio por haber sido elegidos para estudiar en esta prestigiosa institución, pero estos sentimientos de felicidad duran poco. Pronto se enfrentan a Monokuma, el oso principal y residente, que los atrapa dentro de la escuela. Las esperanzas de los alumnos de escapar y graduarse dependen de que uno de ellos asesine a uno de sus compañeros sin ser descubierto. Sin embargo, si el asesino es capturado, será ejecutado, y los sobrevivientes restantes serán dejados para continuar el combate a muerte hasta que sólo quede un único vencedor.