El profesor de biología de un instituto, Tetsuo Takahashi, puede parecer el típico instructor de todos los días, pero bajo su amable apariencia se esconde algo menos ordinario: su fascinación por los "Ajin", más conocidos como "Demi". Aunque estos seres mitad humanos y mitad monstruos se han integrado en la sociedad humana, Takahashi cree que muchas cosas sobre ellos seguirán siendo desconocidas a menos que interactúe con ellos de primera mano. Demi-chan wa Kataritai sigue el día a día de Takahashi en el instituto Shibasaki junto a sus tres estudiantes Demi -Hikari Takanashi, una enérgica vampiresa; Kyouko Machi, una amable dullahan; y Yuki Kusakabe, la tímida mujer de la nieve. En el camino, Takahashi también conoce a su compañera Sakie Satou, una súcubo con aversión a los hombres. Para cumplir su objetivo de aprender más sobre las Demi, Takahashi decide realizar entrevistas casuales con las chicas para aprender más sobre sus habilidades, su psique y su interacción con la sociedad humana. A medida que Takahashi fortalece su vínculo con sus estudiantes, pronto descubre que las Demi no son tan inusuales como creía inicialmente.