La tierra del codicioso señor samurai Daigo Kagemitsu se está muriendo, y él haría cualquier cosa por el poder, incluso renunciar a Buda y hacer un pacto con los demonios. Sus oraciones son respondidas por 12 demonios que le conceden el poder que desea ayudando al crecimiento de su prefectura, pero a un precio. Cuando nace el primer hijo de Kagemitsu, el niño no tiene extremidades, ni nariz, ni ojos, ni orejas, ni siquiera piel, pero aún así vive. Este niño es arrojado a un río y olvidado. Pero por suerte, es salvado por un curandero que le proporciona prótesis y armas, permitiéndole sobrevivir y valerse por sí mismo. El niño vive y crece, y aunque no puede ver, oír o sentir nada, debe derrotar a los demonios que lo tomaron como sacrificio. Con la muerte de cada uno de ellos, recupera una parte de sí mismo que le corresponde por derecho. Durante muchos años deambula solo, hasta que un día un niño huérfano, Dororo, se hace amigo suyo. La improbable pareja de náufragos ahora luchan por su supervivencia y la humanidad en un mundo implacable e infestado de demonios.