Sena es como cualquier otro niño tímido que comienza la secundaria; solo intenta sobrevivir. Constantemente intimidado, está acostumbrado a huir.

Sobrevivir a la escuela secundaria está a punto de volverse mucho más difícil después de que Hiruma, capitán del equipo de fútbol americano de la escuela, sea testigo de la increíble agilidad y velocidad de Sena durante un escape de algunos matones. Hiruma planea hacer de Sena el corredor de su equipo escolar, The Devil Bats, con la esperanza de que cambie la fortuna del escuadrón de ser el hazmerreír de las ligas de la escuela secundaria de Japón, al contendiente al título.

Para proteger a su preciado jugador estrella de reclutadores rivales, recluta a Sena como "secretaria del equipo", dándole un casco con visera y el apodo "Eyeshield 21" para ocultar su identidad.

Los Devilbats buscarán llegar al Christmas Bowl, un torneo anual al que asisten los mejores equipos de fútbol de Japón, con "Eyeshield 21" a la cabeza. ¿Podrán ganar el Christmas Bowl? ¿Será capaz Sena de transformarse de un estudiante de primer año tímido y de menor tamaño a un jugador estelar? ¡Ponte las almohadillas y el casco para descubrirlo!