Como en su precuela, Zoku Natsume Yuujinchou trata sobre Takashi Natsume, un niño que ha tenido la habilidad de ver a youkai desde que era joven, y a su guardaespaldas youkai Madara, apodado Nyanko-sensei. Natsume intenta devolver los nombres escritos en su "Libro de los Amigos" (que heredó de su abuela Reiko) a youkai en su pueblo. A lo largo de estas aventuras, conoce a algunos youkai que son amistosos, a otros que quieren robar el Libro y a otros que quieren matarle, mientras Natsume aprende sobre sí mismo y su relación con estos misteriosos seres a lo largo del camino.